在人類與多重感染及致病病原體之間的戰(zhàn)爭(zhēng)中,對(duì)人類健康的最大挑戰(zhàn)是細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)及其快速增長(zhǎng)。在天然產(chǎn)物抗耐藥細(xì)菌的研究中,精油與傳統(tǒng)抗生素聯(lián)合治療方案正蓬勃興起,并且它指出了未來研究抗耐藥細(xì)菌的潛在領(lǐng)域。
這種新一代植物藥物有可能揭示抗細(xì)菌耐藥性新的藥理體系的發(fā)展。我們可以根據(jù)精油與精油和精油與抗生素協(xié)同作用的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,探索精油作為潛在耐藥逆轉(zhuǎn)劑的可能性。
植物精油間及與抗生素的協(xié)同作用
1.精油與精油的協(xié)同作用
據(jù)研究報(bào)道，肉桂精油和丁香精油分別與迷迭香的組合，檀香精油、沒藥精油的組合對(duì)金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、沙門氏菌有抗菌協(xié)同作用。沙拐棗精油與指甲花醌組合對(duì)多藥耐藥的念珠菌等真菌有殺滅作用，其抗菌作用相比各自單獨(dú)使用時(shí)增強(qiáng)至少3倍，而將其摻入到脂質(zhì)體中后應(yīng)用則毒性降低4～8倍，但同時(shí)保持了組合原有的抗菌增強(qiáng)作用。
2.精油與抗生素的協(xié)同作用
據(jù)研究報(bào)道，哌拉西林/肉桂精油、哌拉西林/薰衣草精油、哌拉西林/薄荷精油以及美羅培南/薄荷精油存在明顯的協(xié)同抗大腸桿菌作用。
肉桂精油、肉桂醛與多粘菌素組合，對(duì)多藥耐藥銅綠假單胞菌有協(xié)同作用，F(xiàn)IC分別為16.7%和10%。
鼠尾草精油與四環(huán)素有相互協(xié)同作用。
茶樹精油與抗生素組合時(shí)在亞抑制濃度下顯示出較高的協(xié)同作用，尤其是茶樹精油與苯唑西林組合對(duì)MRSA具有協(xié)同抗菌作用。
慶大霉素與百里香精油、茴香精油、羅勒精油和鼠尾草精油結(jié)合具有協(xié)同作用。
苘麻精油與氟喹諾酮和利福平對(duì)銅綠假單胞菌有協(xié)同作用。
赤桉精油與環(huán)丙沙星、慶大霉素和多粘菌素B合用，對(duì)殺滅耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌存在協(xié)同作用，可減少抗生素劑量。
因此，精油與精油或精油與抗生素之間具有協(xié)同作用，可以增強(qiáng)療效、降低毒性、減少不良反應(yīng)、提高生物利用度、降低抗生素劑量，并減少和延緩抗生素耐藥性的出現(xiàn)，因此包含天然產(chǎn)物的新型抗菌組合藥物目前已成為研究重點(diǎn)。
植物精油抑制抗生素耐藥的作用機(jī)制
1.改變外膜的通透性
革蘭陰性細(xì)菌由于其外膜結(jié)構(gòu)復(fù)雜，因此比革蘭陽(yáng)性細(xì)菌對(duì)抗生素更具耐藥性。萜烯是植物精油的微量成分，由于其脂質(zhì)屬性可以增強(qiáng)精油滲透進(jìn)入富含脂質(zhì)的革蘭陰性菌細(xì)胞膜的能力。
大腸桿菌和多藥耐藥大腸桿菌經(jīng)過肉桂精油作用后，其細(xì)胞膜被精油破壞，掃描電鏡觀察和細(xì)菌表面電荷量測(cè)定顯示肉桂精油使細(xì)菌細(xì)胞膜不可逆損傷并減少了細(xì)菌表面的電荷。
生姜精油及其成分9,12-十八碳二烯酸甲酯可以穿透革蘭陰性細(xì)菌外膜和線粒體的脂質(zhì)層，導(dǎo)致細(xì)菌的結(jié)構(gòu)組織和完整性喪失，從而對(duì)從燒傷感染傷口分離的多藥耐藥或泛耐藥銅綠假單胞菌有抗菌作用。
薰衣草、檸檬草、馬郁蘭、薄荷、茶樹、薔薇木等精油及其主要抗菌成分松油烯-4-醇和香葉醇可導(dǎo)致洋蔥伯克霍爾德菌細(xì)胞膜脂肪酸組成產(chǎn)生變化使膜結(jié)構(gòu)破壞。
黑種草精油及其成分百里醌、香芹酚、對(duì)傘花烴可破壞耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和單核細(xì)胞增多性李斯特菌細(xì)菌膜完整性，抑制其對(duì)抗生素的耐藥性。
2.抑制細(xì)菌外排泵
據(jù)研究顯示，細(xì)菌外排泵導(dǎo)致的藥物外排作用可將細(xì)菌胞內(nèi)的抗菌藥物或其他底物主動(dòng)泵出胞外。
原核生物細(xì)胞膜上已發(fā)現(xiàn)的外排泵有5種：ATP結(jié)合盒超家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、主要易化因子超家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、多藥及毒性化合物外排家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、小多重耐藥家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、耐藥結(jié)節(jié)分化細(xì)胞分化家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。
植物精油及其有效成分有抑制細(xì)胞膜上外排泵的作用。土荊芥精油可以降低金黃色葡萄球菌對(duì)諾氟沙星的耐藥性，表現(xiàn)出對(duì)外排泵的抑制作用，但在與抗菌藥物結(jié)合時(shí)表現(xiàn)出抗菌增強(qiáng)作用。
研究顯示巴豆葉精油及其單萜和倍半萜類成分可以抑制外排泵，其在體外沒有抗菌活性，但巴豆葉精油與諾氟沙星組合，可使其針對(duì)金黃色葡萄球菌 MIC降低64倍，而與四環(huán)素組合時(shí)，MIC降低4倍。α-蒎烯與四環(huán)素組合時(shí)，四環(huán)素的MIC降低32倍。
黃花草精油納米乳液作用于耐藥細(xì)菌細(xì)胞中脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸的官能團(tuán)，導(dǎo)致耐藥細(xì)菌的細(xì)胞膜和細(xì)胞壁的損傷，可通過抑制耐藥菌株的外排泵起作用。百里香精油和牛至精油對(duì)金黃色葡萄球菌外排泵基因過表達(dá)的氟喹諾酮耐藥肺炎球菌顯著下調(diào)金黃色葡萄球菌基因。
3.抑制生物膜形成
生物膜是復(fù)雜的微生物群落，是依附于某載體表面的由胞外多聚物和基質(zhì)網(wǎng)包被的高度組織化、系統(tǒng)化的微生物膜性聚合物，60%以上的人類慢性感染與其有關(guān)。
生物膜使得細(xì)菌對(duì)抗生素、宿主防御更具有抵抗力，并通過醫(yī)療設(shè)備促進(jìn)慢性感染中的細(xì)菌持久存活。其中銅綠假單胞菌產(chǎn)生生物膜的能力較強(qiáng)，研究顯示羅勒精油和鼠尾草精油可使銅綠假單胞菌生物膜產(chǎn)生能力降低，生物膜產(chǎn)量減少。精油中所含的單萜β-蒎烯成分具有可控制耐藥糞腸球菌菌株和減少非生物表面附著的生物膜數(shù)量的能力。丁香酚、香芹酚、百里香酚、對(duì)傘花烴和γ-萜品烯單獨(dú)或與四環(huán)素組合對(duì)口腔細(xì)菌有顯著抗生物膜活性作用。
當(dāng)精油或香芹酚質(zhì)量濃度達(dá)0.5mg/mL時(shí)，在金黃色葡萄球菌生物膜上未發(fā)現(xiàn)活細(xì)胞。反式肉桂醛也可通過抑制胞外多糖合成（纖維素）、鞭毛形成和功能以及通過減少基因表達(dá)來抑制細(xì)胞間信號(hào)，從而減少生物膜的形成。精油中的香芹酚、檸檬醛、(+)-檸檬烯成分可抑制或消除金黃色葡萄球菌生物膜形成，可用于食品添加劑以及環(huán)境消毒劑。
4.抗群體感應(yīng)（quorum sensing，QS）作用
細(xì)菌通過細(xì)胞-細(xì)胞之間的通訊系統(tǒng)，即QS系統(tǒng)協(xié)調(diào)細(xì)菌-細(xì)菌之間的相互作用和與高等生物體的關(guān)聯(lián)。只有當(dāng)細(xì)菌達(dá)到特定的細(xì)胞密度時(shí)，QS控制的行為才會(huì)發(fā)生。其核心內(nèi)容是以單細(xì)胞形式存在的微生物個(gè)體通過產(chǎn)生和感應(yīng)小分子化學(xué)信號(hào)進(jìn)行廣泛的信息交流，從而以群體形式對(duì)寄主和外部環(huán)境做出協(xié)同反應(yīng)，包括致病基因表達(dá)、影響細(xì)菌的運(yùn)動(dòng)性、生物膜形成和產(chǎn)生抗菌活性物質(zhì)等。
肉桂精油與哌拉西林組合使用后，大腸桿菌和多藥耐藥大腸桿菌生物發(fā)光表達(dá)顯示減少，表明肉桂精油可能是QS的抑制劑，具有抗QS效應(yīng)。肉桂精油可能通過2種途徑逆轉(zhuǎn)大腸桿菌對(duì)哌拉西林的耐藥性：①改變外膜的通透性，在致死濃度和亞致死濃度下破壞細(xì)菌膜，增加了抗生素向細(xì)菌細(xì)胞的非特異性流動(dòng)性；②抑制細(xì)菌QS。肉桂精油和反式肉桂醛抑制銅綠假單胞菌群體感應(yīng)分子假單胞菌喹諾酮信號(hào)的產(chǎn)生，細(xì)菌的成群運(yùn)動(dòng)和生物膜形成。反式肉桂醛可下調(diào)QS相關(guān)基因的表達(dá)，反式肉桂醛還干擾了QS系統(tǒng)的自誘導(dǎo)劑和生物膜形成，但其不抑制弧菌屬細(xì)菌的生長(zhǎng)。
5.抑制細(xì)菌細(xì)胞分裂
我們知道，細(xì)菌細(xì)胞分裂受絲狀溫度敏感蛋白調(diào)節(jié)，它是微管蛋白的原核同源物。
三磷酸鳥苷（GTP）依賴性聚合使絲狀溫度敏感蛋白形成一種環(huán)狀長(zhǎng)絲形式的高動(dòng)態(tài)聚合物結(jié)構(gòu)，稱為Z環(huán)；Z環(huán)在胞內(nèi)被組裝并收縮細(xì)胞包膜，最終將母細(xì)胞分成2個(gè)子細(xì)胞。共聚焦顯微鏡下顯示，在大腸桿菌細(xì)胞中，肉桂精油所含的反式肉桂醛成分可特異性干擾Z環(huán)空間排列使Z環(huán)消散，并減少大腸桿菌每細(xì)胞長(zhǎng)度單位Z環(huán)的形成數(shù)，反式肉桂醛還能夠通過結(jié)合蠟狀芽孢桿菌中的絲狀溫度敏感區(qū)域來抑制細(xì)胞分裂。
未完待續(xù)
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本文地址：植物精油緩解抗生素耐藥性的研究（二）
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